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鼻炎、哮喘和过敏原特AIT免疫治疗

来源:JYLSS 责任编辑:小聚 时间:2017-02-10 10:50     吐个槽 一起神回复
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  过敏性疾病不局限于某一个器官,它是全身系统性疾病。就呼吸道过敏而言鼻炎和哮喘是共存(coexist)的,包括上呼吸道和下呼吸道,因此有一个气道(one-airway)两种疾病的概念。过敏性鼻炎(allergicrhinitis,RA)和哮喘的关系研究很多,相同的发病途径导致的相似的炎症。RA通常早于哮喘发生,也就有窗口期对RA患者干预防止其发展为哮喘。1911年开始过敏原特异性免疫治疗(allergenspecificimmunotherapy,AIT)用于治疗RA,成就了感染性疾病的第一个疫苗。今天我们知道AIT可以治疗整个呼吸道过敏,从RA到哮喘。和其他药物只针对患者的一个靶器官相比,系统调节是AIT最大的优势。研究证实AIT有长期疗效,即结束治疗后疗效长期存在,相当于改变了疾病的进程或“根治”了疾病。AIT也具有预防疗效,预防RA发展为哮喘;预防患者对其他过敏原过敏。

  目前AIT两种最主要的给药方式,皮下免疫治疗(SCIT)和舌下免疫治疗(SLIT),都是全身用药(systemicadministration),因此不管是SCIT还是SLIT都是对过敏反应的系统调节(systemicmodulation)。过敏性疾病是典型的2型免疫响应(type2immuneresponse),表现为IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子促使特异性IgE产生。AIT改变这种2型免疫应答,产生保护性IgG抗体和调节性T细胞及B细胞(表现为IL-10和TGF-β的升高)。这种系统性调节大都在离体和体外单核细胞试验中证实,也表现为靶器官过敏炎症的减退。在人鼻粘膜中,AIT提升IL-10+和TGF-β+T细胞及FoxP3+CD4+和FoxP3+CD25+T调节细胞,并减少肥大细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性粒细胞和炎症介质。AIT对肺的作用评价主要基于老鼠模型,很少有人体肺炎症减少的数据。因为AIT是全身作用,很难搞清楚AIT是首先作用于上呼吸道的炎症还是下呼吸道的炎症,尽管有研究证明鼻炎患者的AIT治疗对哮喘控制有帮助。

  荟萃分析显示不管是SCIT还是SLIT都可降低RA患者的症状和有药,AIT对鼻炎的疗效已经得到广泛共识。AIT对哮喘患者的疗效评价有待进一步提高,以往的研究中,很多哮喘患者被排除在外,研究样本较小,而且入组的哮喘患者通常症状较轻,通常小剂量吸入激素就可以控制症状,以至于AIT的疗效不能完全显示,就像严重鼻炎一样,或许症状更重的哮喘患者更能得益于AIT。近期过敏原片剂的大样品临床试验,强有力地支持AIT对鼻炎和哮喘的治疗。AIT对哮喘疗效的荟萃分析结果见下图。

  AIT的预防疗效可以分为一、二、三级预防,一级预防指降低高风险人群过敏的发生(IgEsensitization);二级预防指降低鼻炎发展为哮喘和降低患者对新的过敏原致敏;三级预防指降低哮喘症状或哮喘恶化。所有荟萃分析均证实SCIT可有效预防鼻炎发展为哮喘,SLIT结果有矛盾,见下表,但近期的草花粉片剂临床试验证明SLIT的预防疗效。相对于预防鼻炎发展为哮喘,AIT也可以预防患者对新的过敏原致敏或改变疾病进程,但证据相对较弱,通常基于回顾性研究或没有随机的临床试验,下表也小结了AIT对新生过敏的预防研究。比如一大样本的回顾研究中7182名单一过敏的患者(monosensitization)接受4年SCIT,对照组1214名患者接受对症药物治疗,治疗结束3年后评估发现76%的对照组患者对新的过敏原致敏,AIT组只有27%。德国2006年将118754名鼻炎患者分两组,一组接受AIT,一组对照接受药物治疗。在2007-2012年评估患者发展为哮喘的风险,结果显示AIT组的风险显著低于对照组。

  流行病学研究显示生命早期过敏(sensitization)是以后儿童和成人时期发展为哮喘的重要危险因素。AIT的一级预防研究不多,目前只有两个研究证实过敏原片剂SLIT具有一级预防疗效。Zolkipli对111名过敏高风险的婴儿(小于一岁,来自过敏家庭)双盲、随机、对照接受一年的高剂量螨虫过敏原SLIT,结果显示AIT组过敏的发生降低了50%。提示在生命第一年是一个窗口期,可以对高风险的婴儿采用AIT从而降低过敏的发生。

  对越多过敏原过敏、过敏程度越高越容易发展为哮喘,AIT能够预防哮喘的发生是因为:1)AIT引起的免疫调节作用下调了体内已经形成的炎症基础,改变了细胞因子的微环境,从而不易于Th2响应;2)AIT产生的保护性IgG抗体不仅可以和肥大细胞和嗜碱性细胞上IgE竞争,还可以在T细胞上竞争IgE-FAB(IgE-facilitatedantigenpresentation)。患者体内IgE(IgErepertoire)的克隆能力和活性(clonalityandaffinity)是逐渐发展形成的,早期的AIT治疗可以对抗这个过程,形成保护性抗体,下调FAP调节的T细胞活化,这也是预防新生过敏的基础。

  现有数据证明不管是SCIT还是SLIT均对AR和哮喘有效,大量的证据也证明AIT可以预防鼻炎发展为哮喘、预防患者对新的过敏原致敏,但是我们也应该意识到这一结论并不具有普遍性,不是所有的患者对AIT的反应都是一样的,也不是所有的过敏原疫苗产品都具有同样的效果。在这个精准医疗的时代,我们应更明确哪些患者更容易从AIT中得益,哪些产品更合适用于AIT。